Maciej Spiegel
Rys. Sławomir Makal
Kiedy spoglądasz wstecz na życie, zaczynasz zauważać, że ludzie i rzeczy się zmieniają. W miarę upływu lat twoje ciało również przechodzi przez wiele zmian. Dlaczego tak się dzieje i jak temu zapobiec? To pytanie nurtuje myślicieli od tysiącleci.
Koncepcja istnienia magicznych substancji zdolnych leczyć choroby, przedłużać życie, a nawet czynić nieśmiertelnym towarzyszyła kulturom na całym świecie, a sama ewoluowała przez epoki. W mitologii greckiej odnaleźć można pojęcia ambrozji oraz nektaru, które będąc pokarmem przeznaczonym wyłącznie dla greckich bogów dawały im nieśmiertelność i wieczną młodość. Wspominał o nich Homer w Iliadzie czy Odysei, jednak nie nadawał im magicznych cech, a traktował jako bardzo wyrafinowane kulinaria. Wieki średnie, pełne alchemików, gęsich piór i inkaustów, położyły z kolei szczególny nacisk na poszukiwanie kamienia filozoficznego, będącego składnikiem do produkcji eliksiru długowieczności. Jakkolwiek ten został ponoć stworzony przez Nicolasa Flamela, to jednak wzmianki o pogrzebaniu francuskiego skryby pod podłogą wieży kościoła św. Jakuba w Paryżu przeczą legendzie. W czasach konkwisty, hiszpańskich i portugalskich ekspedycji prowadzonych od końca XV wieku w celu zajęcia nowo odkrytych ziem przede wszystkim na terenach obu Ameryk, nastąpił ostatni większy impuls w kierunku poszukiwań remedium na starość. Celem stała się Fontanna Młodości, położona gdzieś na Wyspach Karaibskich, poszukiwana rzekomo m.in. przez pierwszego gubernatora Puerto Rico, Juana Ponce de León, która jak poprzednie pozostała nieodnaleziona.
Nadejście renesansu zakończyło ten owczy pęd. Zamiast podążania za abstrakcyjnymi miejscami czy przedmiotami o magicznym działaniu położono nacisk na naukę, rozwinęła się medycyna i anatomia, zaś próby zrozumienia chorób oraz metod ich zwalczania spowodowały gwałtowną ewolucję farmacji. Wyrazem tego było powstanie pierwszych katedr poświęconych tej dziedzinie, m.in. w Padwie (1545 r.) i w Montpellier (1601 r.), oraz kierunkowych szkół wyższych, takich jak Le Collège de Pharmacie de Paris, otwarty w 1777 r., którego spadkobiercą jest Faculté de pharmacie de Paris, działający w ramach Université Paris Cité.
Przenieśmy się teraz w czasie i przejdźmy kartami historii farmacji przez najważniejsze odkrycia, które pozwoliły poprawić jakość życia milionów ludzi na całym świecie. Wyprawę rozpoczniemy całkiem niedawno, bo u świtu XIX wieku, a dokładniej około 1804 roku, kiedy to niemiecki farmaceuta Friedrich Sertürner wyodrębnia z opium jedną z najsilniejszych substancji naturalnych o właściwościach przeciwbólowych. Ponieważ środek oprócz tego efektu wykazuje równie mocne działanie nasenne, Sertürner postanawia nazwać go morfiną, nawiązując do greckiego boga snu Morfeusza.
Prawdopodobnie większość z nas ma doświadczenie z aspiryną i niejednokrotnie sięgała po nią. Ta musująca tabletka zdaje się małym cudem gotowym rozwiązać wiele nieoczekiwanych problemów zdrowotnych, ale czy wiesz, że jej historia sięga daleko wstecz? Pomimo że jest jednym z najbardziej popularnych leków na świecie, nie jest wcale nowym odkryciem… Zbliża się koniec stulecia. Rok 1897. Prusami rządzi ostatni przedstawiciel Hohenzollernów, Wilhelm II, a w laboratorium Bayera w Elberfeld dochodzi do przełomowego połączenia kwasu octowego z solą sodową kwasu salicylowego, początkowo zidentyfikowanego i wyizolowanego z wierzby (Salix L.). Rezultatem jest zsyntetyzowanie kwasu acetylosalicylowego, powszechnie znanego jako aspiryna. Czy to zrobił Felix Hoffman, młody doktor dopiero rozpoczynający pracę, czy też jego przełożony Arthur Eichengrün, wciąż pozostaje kwestią dyskusyjną. Niezależnie od wszystkiego uniwersalność i skuteczność leku sprawiają, że staje się niezbędny w domowych apteczkach osób na całym świecie aż po dziś dzień, oferując ulgę w bólu, gorączce i stanach zapalnych.
Nadchodzi rok 1928. Szkocki lekarz Alexander Fleming, pracujący w St Mary’s Hospital w Londynie nad różnymi szczepami gronkowca złocistego, jednej z najbardziej patogennych dla człowieka bakterii, postanawia spędzić letnią przerwę wraz z rodziną na wsi. Jednak gdy wraca do laboratorium, zauważa, że jedną z płytek hodowlanych pozostawił otwartą, a porastająca ją pleśń hamuje wzrost kolonii bakteryjnych wokół. Zaskoczony Fleming przez następne pół roku stara się wyizolować substancję odpowiedzialną za to działanie. Ostatecznie otrzymana penicylina staje się niezastąpionym sprzymierzeńcem aliantów podczas II wojny światowej, zaś samemu Flemingowi przynosi Nagrodę Nobla w dziedzinie fizjologii i medycyny.
Zanim jednak penicylina trafiła do powszechnego obrotu, trwały badania nad innymi substancjami przeciwdrobnoustrojowymi. Lata 30. XX wieku wprowadziły leki sulfonamidowe, takie jak sulfanilamid, zaś 40. i 50. wyznaczyły złoty wiek rozwoju antybiotyków. Te płodne naukowo czasy przyniosły wyizolowanie oraz odkrycie m.in. streptomycyny z bakterii Streptomyces griseus, chloramfenikolu ze Streptomyces venezuelae czy chlorotetracykliny ze Streptomyces aureofaciens, będącej pierwszą z grupy tetracyklin. Te osiągnięcia zapewniły skuteczne leczenie szerokiego zakresu infekcji bakteryjnych.
Inne przypadłości nie były jednak pomijane. Okres 1921-1922 to czas wysiłku kanadyjskich uczonych, Fredericka Bantinga, Charlesa Besta oraz Johna Macleoda, prowadzącego do odkrycia i izolacji z komórek trzustki psa „ekstraktu” obniżającego stężenie glukozy we krwi, obecnie znanego jako insulina. Wspominane już lata 40. i 50. to także początki chemioterapii opartej na aminopterynie, analogu kwasu foliowego zdolnego indukować remisję u dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną, czy stosowanego do dziś metotreksatu. To także czas badań nad kortyzonem i prednizonem, silnymi lekami przeciwzapalnymi i immunosupresyjnymi stosowanymi do leczenia schorzeń, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów czy astma. Koniec tysiąclecia przyniósł z kolei statyny, jak chociażby lowastatyna, naturalnie produkowana przez gatunek grzyba Aspergillus terreus, czyniąc znaczący przełom w leczeniu hipercholesterolemii i zapobieganiu chorobom układu krążenia.
Przedstawione retrospektywnie wydarzenia dowodzą, że wiele substancji leczniczych znajduje się wokół nas. Część pozostaje nadal nieodkrytych albo raczej odkrytych, ale niewykorzystanych. Pojawia się więc oczywiste pytanie, czy w związku z tym można znaleźć mityczne ambrozję i nektar, czarodziejski kamień filozoficzny i skrytą za oceanem Fontannę Młodości, zdolne chociaż trochę hamować starzenie się, o których wspomniałem wcześniej?
Zanim odpowiemy sobie na to pytanie, zacznijmy od tego, że istnieje kilka intrygujących teorii, które próbują wytłumaczyć, dlaczego tak właściwie nasze ciała tracą zdolność do regeneracji i funkcjonowania wraz z upływem czasu. Niczym rozdziały w opowieści, oferują one unikalne perspektywy na mechanizmy, które prowadzą do starzenia się, tworząc bogatą i wielowymiarową panoramę wiedzy. Wraz z postępem badań nad starzeniem się, nadal pozostaje wiele pytań do zgłębienia i tajemnic do wyjaśnienia, jednakże z każdym nowym odkryciem zbliżamy się coraz bardziej do pełnego zrozumienia, czym tak naprawdę jest starzenie się.
Według jednej z hipotez, zjawisko to nie jest przypadkowe, lecz raczej stanowi rezultat precyzyjnie zaprogramowanego ciągu zdarzeń genetycznych. Zgodnie z tą koncepcją, określone geny kontrolują sekwencyjne włączanie i wyłączanie pewnych procesów biologicznych, co prowadzi do pojawienia się zmian związanych z wiekiem, a ostatecznie starości. Kolejne założenie opiera się na istnieniu abstrakcyjnych zegarów biologicznych, które subtelnie regulują tempo starzenia się organizmu. Twierdzi ono, że hormony pełnią rolę dyrygentów w biologicznej orkiestrze, kontrolując tempo procesów starzenia poprzez działanie na różne układy i narządy w organizmie. Istnieje również hipoteza, według której nasz system immunologiczny jest programowany do stopniowego osłabiania się wraz z upływem czasu. To prowadzi do zwiększonej podatności na choroby zakaźne i w konsekwencji przyspiesza proces starzenia się i śmierci.
Paracelsus sformułował stwierdzenie, że wszystko jest trucizną i nic nie jest trucizną. Tylko dawka czyni, że dana substancja nie jest trucizną. Okazuje się, że był bardziej niż bliski prawdy i nadmiar nawet tak wydawałoby się życiodajnego pierwiastka jak tlen może być szkodliwy. Jedna z popularniejszych teorii zakłada stopniowe gromadzenie się uszkodzeń tlenowych komórek jako fundamentalnego czynnika prowadzącego do starzenia się organizmu. Mitochondria, czyli małe „elektrownie” wewnątrz komórek, produkują energię w procesie wykorzystującym ten pierwiastek. Jednak mechanizm ten nie jest w pełni doskonały i pewna część drogocennego pierwiastka zostaje przekształcona do niepożądanej formy rodnika. W toku ewolucji organizm wykształcił szereg mechanizmów obrony przed reaktywnymi formami tlenu, dzięki czemu w stanie zdrowia zachowana jest równowaga między mechanizmami utleniającymi i przeciwutleniającymi. Wyobraźmy sobie mikroskopijne pole bitwy, na którym tlenowi wojownicy nieustannie ścierają się z obrońcami naszego organizmu — antyoksydantami. Rodniki, uzbrojone w niesparowane elektrony, są nad wyraz aktywne i niepowstrzymane, sukcesywnie uszkadzając ważne składniki komórkowe, takie jak DNA, białka czy aminokwasy, a także lipidy budujące błony komórkowe. Nasz organizm przez całe życie jest narażony na wolne rodniki, a nadmierna ekspozycja na promieniowanie ultrafioletowe czy zanieczyszczenia środowiska, a także palenie papierosów, tylko sprzyja nierównej walce. W związku z tym, kiedy dochodzi do braku równowagi polegającej na niedostatecznej ilości przeciwutleniaczy, pojawia się stres oksydacyjny. Podobnie jak powolny strumień wody z czasem eroduje skałę, tak nasze komórki również stopniowo tracą witalność i ulegają wyczerpaniu. W miarę jak czas płynie, uszkodzenia ulegają akumulacji, a to prowadzi do zakłóceń w funkcjonowaniu komórki. Jest to zjawisko o daleko idących konsekwencjach dla naszego zdrowia. Od lokalnych stanów zapalnych, przez problemy z układem sercowo-naczyniowym, po nowotwory stres oksydacyjny jest kluczowym graczem w rozwoju chorób przewlekłych, także tych najczęściej kojarzonych wyłącznie z jesienią życia: Alzheimerem, Parkinsonem, reumatyzmem czy osteoporozą. W związku z tym oczywiste się wydaje, że zewnętrzna suplementacja antyoksydantami powinna w jakiś sposób hamować powyższe procesy.
Rzeczywiście literatura naukowa nieustannie podkreśla korzystne efekty diety bogatej w warzywa i owoce. Ostatnimi czasy szczególnie duże zainteresowanie wzbudzają polifenole roślinne, ponieważ część z nich wykazała w modelach komórkowych i mysich zdolność hamowania procesu starzenia się, a nawet zdolność przywracania poprzednich funkcjonalności uszkodzonym komórkom, co prowadzi do leczenia chorób powiązanych z wiekiem. Do takich substancji zaliczyć można związki, takie jak kwercetyna obecna w kaparach, kolendrze, pyłku pszczelim oraz cebuli; fizetyna występująca w znacznych ilościach w herbacie cejlońskiej, ale też zielonej, czarnej i czerwonej; oraz kurkumina z ostryżu długiego, powszechnie znanego jako kurkuma. Sklasyfikowane zbiorczo jako senoterapeutki, dają podwaliny pod senoterapię, będącą dziedziną nauki na relatywnie wczesnym etapie rozwoju, która jeszcze wiele ma do zaoferowania.
W związku z tym wróćmy do postawionego wcześniej pytania i zastanówmy się, czy polifenole mogą być przysłowiowym Świętym Graalem? Możliwe, a przynajmniej w pewnym stopniu. Bowiem jak pokazuje historia, substancje pochodzenia naturalnego, jakkolwiek aktywne, są zwykle za słabe i wymagają dodatkowych modyfikacji. Co więcej, dotychczas zidentyfikowano ponad 8000 związków z tej grupy, a kolejne są ciągle raportowane. Są jak książki, które razem tworzą ogromną bibliotekę, w której każda księga to potencjalny lek na starzenie się. Przeanalizowanie każdej z nich osobno jest niesamowicie czasochłonne i wymaga ogromnych nakładów energii.
Jak w takim razie znaleźć właściwą książkę w tak wielkim zbiorze? Tutaj na scenę wkracza sztuczna inteligencja (AI), aktualnie topowy przewodnik w świecie nauki. Sztuczna inteligencja, odpowiednio wyszkolona, błyskawicznie analizuje biblioteki związków chemicznych, aby wskazać te, których poszukujemy, nawet zanim zostaną przetestowane w laboratorium. Wyćwiczona na odpowiednio skonstruowanych modelach matematycznych, pozwala znaleźć wzorce i zależności między strukturami chemicznymi, a ich potencjalnymi właściwościami. Jednocześnie sama pozostając w gotowości na przyjęcie nowych danych, na których się uczy i doskonali swoje umiejętności.
Wspomniałem o modelach matematycznych. Sama ich konstrukcja to wyzwanie, a żeby zrobić to dobrze, należy zbudować je na solidnych fundamentach. W tym kontekście nie ma nic lepszego niż połączenie danych eksperymentalnych z modelowaniem molekularnym struktury cząsteczek i ich aktywności. To aktualnie jedne z najbardziej powszechnych kombinacji w badaniach nad substancjami chemicznymi. Tworzona przez nie sieć powiązań stanowi podstawy dla sztucznej inteligencji.
W efekcie współpracy nauki i technologii otwierają się nowe możliwości w dziedzinie farmacji i medycyny. Dzięki zaawansowanym metodom badań możemy szybciej i skuteczniej eksplorować nieodkryte obszary wiedzy oraz identyfikować potencjalnie nowe substancje lecznicze, co otwiera drogę do rozwoju nowoczesnych terapii i poprawy jakości życia milionów ludzi na całym świecie.
W ramach badań, na które uzyskałem dofinansowanie z Narodowego Centrum Nauki w konkursie Preludium, zostaną opracowane modele uczenia maszynowego mogące przewidzieć potencjał antyoksydacyjny roślinnych substancji polifenolowych jeszcze przed wykonaniem na nich testów. Pozwoli to przyspieszyć badania w dziedzinie poprzez zmniejszenie kosztów i czasu poświęconego na testy laboratoryjne, eliminując nieaktywne związki już na wstępnym etapie. Projekt zakłada przebadanie dwóch rodzajów aktywności antyoksydacyjnej polifenoli – bezpośredniego zmiatania rodników oraz hamowania enzymów generujących je w organizmie w trakcie ich pracy — zarówno eksperymentalnie, jak i obliczeniowo. Zastosowanie metody chemii kwantowej stanowi narzędzie do zbadania mechanizmów molekularnych leżących u podstaw obserwowanych zjawisk, zaś testy laboratoryjne pozwolą powiązać uzyskane obliczeniowo zależności z wartościami numerycznymi. Uzyskane dane posłużą do opracowania ilościowych modeli zależności struktura–aktywność, ostatecznie przekształconych w algorytmy uczenia maszynowego i udostępnionych na publicznie dostępnym serwerze. Oprócz głównej funkcji badacze będą mieli również możliwość wprowadzania własnych wyników eksperymentów, które odpowiednio przetworzone przez serwer dostosują parametry modeli i poprawią ich dokładność.
Dr n. farm. Maciej Spiegel, Katedra i Zakład Chemii Organicznej i Technologii Leków, Wydział Farmaceutyczny Uniwersytetu Medycznego im. Piastów Śląskich we Wrocławiu
