LDL cholesterol – im niżej, tym lepiej

Najczęstszym czynnikiem ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego jest hipercholesterolemia, która dystansuje pod tym względem nadciśnienie tętnicze, zaburzenia węglowodanowe, otyłość czy palenie tytoniu. Na podstawie wyników badania NATPOL 2011 wiadomo, że występuje ona u około 18 mln Polaków. To zaburzenie gospodarki lipidowej organizmu oznacza podwyższony poziom cholesterolu całkowitego oraz frakcji LDL we krwi. Hipercholesterolemię zalicza się dziś do chorób cywilizacyjnych. Niestety mamy nadal niską społeczną świadomość, że podwyższone stężenie LDL to jedna z przyczyn zawału serca, udaru mózgu i droga prowadząca do miażdżycy. Wiemy też, że wysoki poziom LDL odpowiada za ok. 35% zgonów w naszym kraju.

Pani profesor, czym uzasadnić opinię, że LDL to „zły” cholesterol?

Przede wszystkim tym, że jest nośnikiem frakcji lipoprotein o niskiej gęstości, która jest głównym budulcem blaszki miażdżycowej, ograniczającej światło i przepływ krwi w naczyniu. W przebiegu miękkiej blaszki miażdżycowej może dochodzić do jej destabilizacji i pęknięcia z następowym tworzeniem zakrzepu wewnątrznaczyniowego, upośledzeniem lub całkowitym zatrzymaniem przepływu krwi w naczyniu. Tu warto dodać, że cholesterol to substancja tłuszczowa nierozpuszczająca się w wodzie, dlatego w osoczu krwi transportowana jest w połączeniu ze specjalnymi białkami.

A jaka jest norma LDL w warunkach fizjologii i jak oceniamy ryzyko zaistnienia incydentu sercowo-naczyniowego?

To bardzo ważne pytanie, bowiem odpowiedź na nie wyjaśni, dlaczego jest tak źle i dlaczego obszar naszej niewiedzy jest tak ogromny. Norma europejska LDL cholesterolu dla osoby dorosłej i zdrowej to jest mniej niż 115 mg/dl. Jednak problem pojawia się wtedy, gdy zaczynamy oceniać i określać ryzyko sercowo-naczyniowe. Do tego celu kardiolodzy mają specjalny taryfikator, skalę SCORE 2 (Systematic Coronary Risk Evaluation-2) oraz SCORE 2 OP (Systematic Coronary Risk Evaluation 2 Older Persons) pozwalającą określić 10-letnie ryzyko incydentu sercowo-naczyniowego zakończonego i niezakończonego zgonem w zależności od: płci, wieku, ciśnienia tętniczego, stężenia nie-HDL cholesterolu i faktu palenia tytoniu. Nowe zalecenia wprowadziły system SCORE 2 dla osób w wieku 40-69 lat i SCORE 2 OP u osób w wieku 70-89 lat. Generalnie ta skala pokazuje nam, jakie jest ryzyko sercowo-naczyniowe u osoby, która nie ma takiego schorzenia, nie zdiagnozowano u niej cukrzycy, choroby nerek czy hipercholesterolemii rodzinnej (heterozygous familial hypercholesterolemia), choroby uwarunkowanej genetycznie, powodującej zwiększenie stężenia we krwi zarówno całkowitego cholesterolu, jak i lipoprotein o małej gęstości, czyli tak zwanego złego cholesterolu LDL. Tak więc możemy poznać nasze ryzyko zachorowania na zawał, udar a także i zgon z powodów sercowo-naczyniowych. Wyróżniamy kilka kategorii tego ryzyka: niskie, umiarkowane, wysokie i bardzo wysokie. Od 2019 r. cele terapii hipolipemizującej ukierunkowanej na cholesterol frakcji LDL są następujące: u pacjentów z bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym należy dążyć do uzyskania stężenia cholesterolu LDL poniżej 55 mg/dl, a u pacjentów z wysokim ryzykiem poniżej 70 mg/dl. Jednocześnie w obu tych grupach stężenie cholesterolu LDL powinno zostać obniżone o co najmniej 50% w stosunku do wartości wyjściowych. Istnieje jeszcze ryzyko ekstremalnie wysokie, ale ta kategoria dotyczy pacjentów chorujących na schorzenia sercowo-naczyniowe.

Czy znamy przyczyny tak złych wyników LDL cholesterolu?

W rozmowie o cholesterolu warto przypomnieć, że czynnikami sprawczymi choroby miażdżycowej naczyń są: nadciśnienie tętnicze, palenie papierosów, cukrzyca, otyłość, brak ruchu czy sposób spędzania wolnego czasu odbiegający od zaleceń lekarzy. To plasuje nas w UE w kategorii kraju o wysokim ryzyku sercowo-naczyniowym. W Polsce ponad połowa populacji ma nieprawidłowe stężenie LDL cholesterolu. A tylko niecałe 40% mieści się w tzw. normie. Co ciekawe, Polacy, mając takie same wartości jak obywatele UE, są bardziej narażeni na incydenty sercowo-naczyniowe niż np. Duńczycy, Francuzi czy Niemcy.

Przypomnijmy, jaką rolę w metabolizmie pełni cholesterol.

To składnik budulcowy komórek i błon komórkowych, bierze udział w metabolizmie komórek, a także uczestniczy w przekazywaniu sygnałów, będąc składnikiem otoczki mielinowej komórek nerwowych. Cholesterol jako składnik żółci pomaga w trawieniu tłuszczu. Jest prekursorem syntezy witaminy D3 oraz hormonów steroidowych takich jak aldosteron, progesteron, estrogen, testosteron oraz kortyzon. Źródłem cholesterolu egzogennego dostarczanego z pożywieniem są tłuszcze zwierzęce oraz produkty pochodzenia zwierzęcego, czyli mięso i jego przetwory, jaja oraz w mniejszym stopniu nabiał. Cholesterol endogenny produkowany jest w organizmie człowieka. Może być syntetyzowany we wszystkich komórkach, aczkolwiek główne miejsca syntezy to wątroba, skóra i jelita, skąd pochodzi 10% cholesterolu syntetyzowanego endogennie.

Jakie są korzyści dla zdrowia z obniżania poziomu LDL cholesterolu?

Najkrócej mówiąc, ogromne. Potwierdzają to badania kliniczne, populacyjne, rejestry czy metaanalizy. Zmniejsza się liczba zdarzeń sercowo-naczyniowych, czyli następuje obniżenie ilości zawałów, udarów, nagłych zgonów sercowych. To również dłuższe życie i o lepszym standardzie. Dlaczego? Bo wolniej rozwija się choroba miażdżycowa i jej pochodne: demencja, epizody niedokrwienia mózgu i innych narządów, zniedołężnienie, niesprawność umysłowa i fizyczna powiązana z szybszym starzeniem się organizmu.

Jak obniżyć za wysoki poziom LDL cholesterolu?

Mówimy w środowisku lekarskim o tzw. piramidzie interwencji sercowo-naczyniowych, u której podstawy leży zdrowy styl życia ze zbilansowaną dietą, w której ograniczamy cukry proste, tłuszcze zwierzęce oraz dołączamy zalecenia wszelakiej aktywności fizycznej (gimnastyki, spacerów, ulubionych czynności jak choćby jazdy na rowerze czy pływania). Już wybitny polski lekarz XVI-wieczny Wojciech Oczko głosił, że ruch może zastąpić wiele leków natomiast żaden lek nie zastąpi ruchu. Oczywiście im mamy wyższe ryzyko sercowo-naczyniowe, tym pojawia się więcej wskazań do interwencji terapeutycznych. Nasza gorliwość w obniżaniu poziomu cholesterolu zależy więc od ryzyka sercowo-naczyniowego. Jeśli pacjent przebył incydent w zdarzeniu sercowo-naczyniowym, to powinniśmy sięgnąć po farmaceutyki, czyli po statyny. I jest to najwłaściwsza droga do obniżenia LDL cholesterolu. Statyny hamują działanie enzymu odpowiedzialnego za wytwarzanie cholesterolu w wątrobie. Pod wpływem statyn wątroba produkuje mniej cholesterolu oraz poprzez uwrażliwienie receptorów LDL na powierzchni hepatocytów wychwytuje „zły cholesterol” z krwi. Poza wpływem na stężenie cholesterolu statyny zapobiegają pękaniu blaszki miażdżycowej, przez co zmniejszają ryzyko zawału serca. Należy wybierać statyny silne w adekwatnych dawkach, dostosowanych do potrzeb terapeutycznych. I to jest gwarantem obniżenia poziomu LDL cholesterolu odpowiednio do zaplanowanego celu terapii. Mamy dużo dostępnych badań, które potwierdzają skuteczność i bezpieczeństwo tych leków. W rozmowie z pacjentem warto wyjaśnić, po co chcemy te leki zastosować. Oczywiście zależy nam w pierwszej kolejności na obniżeniu stężenia cholesterolu LDL, ale celem nadrzędnym jest zmniejszenie ryzyka wystąpienia zawału serca, udaru mózgu, niewydolności serca czy zgonu. Chcemy wydłużyć życie, podnieść jego jakość i zapobiec inwalidztwu.

Czy statyna jest lekiem dla każdego pacjenta i skąd przekonanie, że to lek z dużą ilością działań niepożądanych?

Istnieje niewiele przeciwskazań do stosowania statyn: czynna choroba wątroby – aktywność aminotransferaz (ALAT, AspAT) we krwi przekraczająca trzykrotnie i więcej górną granicę normy. To również ciąża i karmienie piersią. Nietolerancja statynowa zdarza się bardzo rzadko, a obawy pacjentów przed stosowaniem biorą się głównie z tzw. czarnego PR w mediach społecznościowych. Ponadto w ulotkach dla chorych wiele miejsca przeznacza się na wymienianie potencjalnych działań ubocznych tych leków. Najczęściej zgłaszane przez pacjentów działania niepożądane to mialgia, czyli bóle mięśni występujące u ok. 10% leczonych. Najnowsze wyniki badań wykazują, że 90% tych dolegliwości jest efektem nocebo. Bóle odczuwamy, bo to nasza świadomość podpowiada, że przyjmowane statyny wywołują takie objawy. A więc bóle nie zawsze są spowodowane przyjmowaniem statyn, często wynikają również z dysfunkcji narządu ruchu, a uświadamiane są przez chorych przy samoobserwacji związanej z przyjmowaniem leku. W 2012 roku zespół lekarzy z Tajwanu ustalił też, że u pacjentów, którym przepisywano stałe dawki statyn, odnotowano istotne zredukowanie ryzyka wystąpienia demencji. Badanie trwało pięć lat i obejmowało chorych leczonych statynami oraz tych, którym statyn nie podawano. A w 2013 roku onkolodzy z USA stwierdzili, iż statyny hamują podział komórek nowotworowych w raku jelita grubego.

Którą statynę zastosować?

Wybieramy taką statynę, która gwarantuje zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL przynajmniej o 50%. Takie możliwości dają atorwastatyna i rosuwastatyna, w wytycznych wymieniane jako tzw. statyny potentne. Nie tylko zdolność do obniżenia stężenia cholesterolu LDL czyni je wyjątkowymi, lecz także właściwości plejotropowe, hamują oksydację lipidów, reakcję zapalną i tworzenie zakrzepu. Oprócz tego zwiększają syntezę tlenku azotu, poprawiają funkcję śródbłonka i stabilizują blaszkę miażdżycową. Zarówno atorwastatyna, jak i rosuwastatyna mają udokumentowane działanie plejotropowe: przeciwzapalne, immunomodulujące i przeciwmiażdżycowe. Rosuwastatyna w prewencji pierwotnej redukuje o połowę ryzyko udaru mózgu i zawału serca, liczbę pierwszych zdarzeń sercowo-naczyniowych o 44% i liczbę zgonów z jakiejkolwiek przyczyny o 20%.

A co się dzieje, gdy nie uda się osiągnąć celu terapii za pomocą samej statyny?

Wtedy po 4–6 tygodniach u chorego z bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, np. po zawale serca, rewaskularyzacji naczyniowej, udarze niedokrwiennym, należy włączyć do terapii ezetimib (I klasa zaleceń). W szczególnych sytuacjach u pacjentów bardzo wysokiego ryzyka, z bardzo wysokim wyjściowym stężeniem cholesterolu LDL, nierokujących powodzenia w monoterapii statyną, można rozważyć zainicjowanie terapii od razu od skojarzenia statyny i ezetimibu. Zwłaszcza że dołączenie ezetimibu do statyny gwarantuje czterokrotnie silniejsze działanie hipolipemizujące (zmniejszające stężenie lipidów w surowicy krwi) niż podwojenie dawki rosuwastatyny. Ezetimib ma działanie synergiczne ze statyną, zmniejsza wchłanianie cholesterolu w przewodzie pokarmowym, zarówno egzogennego, jak i endogennego. Synergizm działania tych dwóch molekuł polega na tym, że synteza statyn przy niedoborze cholesterolu egzogennego zachodzi intensywniej i silniejsze, nawet sześciokrotnie, staje się działanie statyny hamującej produkcję cholesterolu w obecności ezetimibu. Czyli ta para: statyna i ezetimib w przeszło 90% pomaga osiągnąć cel terapeutyczny, którego nie udało się osiągnąć samymi statynami. Synergiczne działanie tych leków zostało udowodnione w badaniu ACTE, a w badaniu EXPLORER dołączenie ezetimibu do 40 mg rosuwastatyny spowodowało zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 70%. Jest to największa redukcja stężenia cholesterolu LDL możliwa w przebiegu terapii doustnej. Bardzo ważne przy tym jest to, że takie leczenie pacjenci dobrze tolerują. Profil bezpieczeństwa terapii skojarzonej rosuwastatyną z ezetimibem jest podobny do terapii samą statyną.

Niestety polscy lekarze zalecają zbyt małe dawki statyn, a wytyczne mówią nie tylko o zastosowaniu silnej statyny, lecz także o maksymalnej tolerowanej dawce. Trzeba pamiętać o dwóch ważnych celach terapii w grupach wysokiego, bardzo wysokiego i ekstremalnie wysokiego ryzyka. To jest obniżenie LDL cholesterolu poniżej określonego poziomu, czyli poniżej 70, poniżej 55 i poniżej 40 mg/dl. Drugim obligatoryjnym celem terapii jest obniżenie stężenia LDL cholesterolu przynajmniej o 50% w stosunku do wartości wyjściowej. I np. jeżeli pacjent przed zawałem miał stężenie cholesterolu 60 czy 56 mg/dl to stężenie LDL cholesterolu docelowe wynosi nie mniej niż 55 mg/dl, ale obowiązkowo mniej niż 30-28 mg/dl.

Jak sprawdza się zasada: LDL cholesterol – im niżej, tym lepiej?

W medycynie, konkretnie w kardiologii, mamy takie parametry i takie sytuacje, gdy mówimy: dobrze jest uzyskać obniżenie stężenia glukozy w cukrzycy. Ale uwaga! Jeżeli uzyskujemy nadmierne obniżenie stężenia glukozy (punkt przegięcia – nadir), występuje niedocukrzenie – hipoglikemia. Chory może mieć zaburzenia mowy, drżenia mięśniowe widoczne jako drżenia rąk, uczucie mrowienia skóry twarzy, zawroty głowy, nasilone uczucie niepokoju, problemy z koncentracją, dezorientację, co w efekcie manifestuje się utrudnionym kontaktem z otoczeniem. Podobnie jest z obniżaniem ciśnienia tętniczego. Obniżamy ciśnienie skurczowe do wartości 130 albo 120 mmHg, ale obniżenie wartości ciśnienia skurczowego poniżej wartości 100 mm Hg może wywołać objawy hipoperfuzji narządowej i mózgowej (zmniejszonego przepływu krwi przez tkankę lub narządy), a pacjent poczuje się gorzej. Natomiast w przypadku terapii hipolipemizującej nie występuje taki punkt przegięcia, a zależność stężenia cholesterolu z redukcją zdarzeń sercowo-naczyniowych ma charakter krzywej liniowej, co oznacza, że im niższe jest stężenie LDL cholesterolu, tym mniej występuje zawałów, udarów i zgonów sercowych. I mamy na to twarde dowody naukowe w EBM (evidence based medicine) i w badaniach obserwacyjnych.

Polska jest krajem o wysokim poziomie kardiologii interwencyjnej. Dlaczego więc po sukcesie uratowanego życia, np. po zawale sercowym, tak wielu pacjentów ginie w następnych pięciu latach?

Odpowiada za to społecznie niska świadomość cholesterolowa. Mamy program KOS-zawał, czyli koordynowana opieka specjalistyczna nad pacjentami z zawałem serca. I przy tak specjalistycznym leczeniu tylko co piaty pacjent uzyskuje docelowe stężenie LDL cholesterolu. Odpowiada za to brak edukacji i niski poziom zrozumienia idei leczenia. Często pacjenci sami odstawiają terapię statynami, uznając, że problemu już nie ma. Występuje również deeskalacja dawek wprowadzana zarówno przez lekarzy, jak i samych pacjentów. I mimo że po morfologii poziom stężenia cholesterolu jest drugim co do ilości najczęściej zlecanym badaniem, to wykorzystanie wiedzy z wyników tych badań jest niestety znikome. Ponadto skupiliśmy się głównie na medycynie naprawczej, a jest ogromna potrzeba stosowania medycyny prewencyjnej, czyli zapobiegawczej. Pamiętajmy, że mamy ogromną grupę pacjentów i to w młodym wieku, którzy mają wysokie ryzyko sercowo-naczyniowe. To są pacjenci z rodzinną hipercholesterolemią (HeFH) uwarunkowaną genetycznie, która powoduje zwiększenie stężenia we krwi zarówno całkowitego cholesterolu, jak i lipoprotein o małej gęstości (low density lipoprotein – LDL) czyli tzw. złego cholesterolu. Są to pacjenci z rodzinną hipercholesterolemią heterozygotyczną, co drugi chory między 45 a 50 rokiem życia doznaje zawału, udaru, a śmiertelność w tej populacji jest o 100% większa niż u osób bez hipercholesterolemii rodzinnej. W przypadku hipercholesterolemii rodzinnej homozygotycznej zawały serca pojawiają się nawet u małych, kilkuletnich dzieci. Dla tych pacjentów nie wystarczają statyny z ezetimibem. Tu stosujemy jedno z dwóch dostępnych w terapii przeciwciał przeciwmonoklonalnych – inhibitor PCSK-9 (białko PCSK-9 zmniejsza liczbę receptorów dla LDL cholesterolu, zwiększając ich klirens wewnątrzkomórkowy i doprowadzając do podwyższenia stężenia LDL-cholesterolu we krwi). Wyjątkową możliwość obniżenia stężenia cholesterolu daje również zastosowanie inclisiranu, który hamuje produkcję białka PCSK-9 w mechanizmie dysregulacji kwasu rybonukleinowego. Inklisiran jest dwuniciowym, małym interferującym kwasem rybonukleinowym (ang. small interfering ribonucleic acid, siRNA). Lek jest podawany drogą podskórną, podobnie jak inhibitory PCSK-9 ewolocumab i alirocumab, ale znaczniej rzadziej niż te ostatnie. Po pierwszym wstrzyknięciu leku kolejna dawka inclisiranu jest podawana po 3 miesiącach a następne, przewlekle, co 6 miesięcy. Aby zminimalizować negatywny wpływ chorób układu sercowo-naczyniowego, trzeba więc działać systematycznie i wielotorowo, począwszy od edukacji społecznej z naciskiem na zapobieganie i profilaktykę, dogłębną edukację pacjentów, ale i lekarzy różnych specjalności. Ważna jest też promocja standardów postępowania, wdrożenia opieki koordynowanej i kompleksowej w całym kraju oraz dostęp do nowoczesnych metod leczenia o potwierdzonej skuteczności.