Genisteiną w toksyczne białka

Fot. UG

Przeczytałam kiedyś, że ten, kto idzie za tłumem, nie dojdzie dalej niż wszyscy. Więc podążam własną ścieżką i na razie wychodzi mi to na dobre – mówi dr Karolina Pierzynowska.

Sojowe kiełki może nawet i są smaczne, ale czy ktoś wyobraża sobie, by zjeść jednego dnia jedenaście kilogramów? Podobnie z sojowym mlekiem – największy smakosz nie poradzi sobie z wypiciem 120 litrów w ciągu doby. Nie wspominając już o winie, które zawiera flawonoidy i z tych opcji wydaje się wprawdzie najatrakcyjniejsze, tyle że trzeba by w tak krótkim czasie opróżnić 260 butelek. Jakiegokolwiek wyboru dokonać, zadanie pozostaje niewykonalne. Alternatywą mogłaby być niewielka kolorowa pastylka, w której dr Karolina Pierzynowska chce zamknąć to, co w soi, ale też i w winie, najcenniejsze. I w dawce, która dla uzyskania podobnego efektu terapeutycznego wymagałaby w naturalnej postaci ponadludzkich możliwości. Ten ekwiwalent policzyła w jednej z takich chwil, gdy nuda bierze górę, gdy nie ma się ochoty – w jej przypadku to ulubione pozazawodowe zajęcia – na rysowanie, tańczenie ani tym bardziej przerzucanie ciężarów w siłowni. Choć zrobiła to dla zabawy, efekty kalkulacji uczyniły na niej spore wrażenie. Ale jeszcze większe wywierają telefony, które odbiera od momentu, gdy wyniki badań ujrzały światło dzienne. Dzwonią zdesperowani pacjenci, szukający w niej ostatniej deski ratunku. Przedstawiają historię choroby, wysyłają dokumenty z wynikami tomografii komputerowej mózgu, płaczą w słuchawkę. Bardzo chciałaby im pomóc, ale przecież nie jest lekarzem, nie odbywała praktyk w szpitalu, nigdy nie miała do czynienia z pacjentami. Owszem, swoją przyszłość niemal od zawsze wiązała z medycyną i nawet ukończenie studiów biologicznych nie przekreśliło tych marzeń, ale to dusza naukowca, nie klinicysty, w niej siedzi.

Przekraczanie granic

To dlatego jeszcze zanim na dobre weszła na naukową ścieżkę, którą postanowiła realizować na Uniwersytecie Gdańskim, cel miała jasno wytyczony – chciała prowadzić badania podstawowe, stawiać hipotezy i pytania, które tylko na pozór wydają się pozbawione sensu.

– Kieruję się chęcią odważnego przekraczania granic. Kiedyś przeczytałam: ten, kto idzie za tłumem, nie dojdzie dalej niż wszyscy. Bardzo dużo rzeczy robię „na czuja”, nie kieruję się przyjętymi ogólnie aksjomatami laboratoryjnymi – przyznaje.

Trafiła pod skrzydła prof. Grzegorza Węgrzyna, którego zespół od dawna zajmuje się rzadkimi chorobami genetycznymi. Takimi jak Sanfilippo, zwana też mukopolisacharydozą typu III. To bardzo poważne i wyniszczające schorzenie, które powoduje zmiany neurologiczne i śmierć przed ukończeniem pełnoletności. Dotyka jedno dziecko na około 70 tys. Uwagę gdańskich naukowców skupiła genisteina – związek chemiczny z grupy flawonoidów, który występuje w roślinach bobowatych, w tym m.in. w soi. Okazało się, że potrafi zatrzymać produkcję substancji, które nie mogą się rozkładać jak u osób zdrowych. Dało to podstawę do opracowania leku hamującego rozwój choroby. Jest właśnie w trzeciej fazie prób klinicznych. W niektórych krajach, m.in. w USA, lekarz może go już przepisać.

Przy okazji prof. Węgrzyn wykazał, że genisteina aktywuje w komórkach proces degradacji różnych niepotrzebnych białek. Szczególnie istotne jest to w chorobach neurodegeneracyjnych, gdzie nieodwracalne uszkodzenie i śmierć komórek nerwowych może wynikać z akumulacji w neuronach patologicznych białek. Najprostszym rozwiązaniem byłoby ich usunięcie, ale jak to zrobić, zapewniając jednocześnie ochronę przy przekraczaniu bariery krew-mózg? Okazało się, że idealnym rozwiązaniem może być genisteina, która nie przekracza ściany komórkowej i nie wiąże się z białkami, lecz działa jedynie na receptor. Na przekazany od niego sygnał komórka „zjada” wszystko, co jest jej niepotrzebne do funkcjonowania. Im wcześniejszy etap, tym bardziej niepotrzebne rzeczy zostaną usunięte.

– W skrajnym scenariuszu, gdybyśmy wycelowali bardzo dużą dawką, to pewnie komórka zjadłaby ostatecznie sama siebie. Natomiast genisteina podana w bezpiecznej ilości zdąży uruchomić szlaki „czyszczące”, ale nie ruszy tych białek, które są komórce potrzebne – tłumaczy dr Pierzynowska.

Przełom w medycynie?

Do przetestowania tego nowatorskiego pomysłu w chorobie Huntingtona, innym zaburzeniu genetycznym, które z kolei powoduje postępującą degenerację komórek mózgowych, co prowadzi do upośledzenia zdolności motorycznych i poznawczych, namówił ją szef zespołu. Nie poprzestała jednak na tym i sama postanowiła rozszerzyć badania również na chorobę Alzheimera, do której rozwoju też przyczyniają się toksyczne białka. Pod tym względem to podobne schorzenia, lecz o ile w przypadku pierwszego powodem odkładania się patologicznych białek jest mutacja DNA, o tyle w drugim sytuacja pozostaje niejasna. Alzheimer przybiera wiele postaci i nie zawsze mają one to samo podłoże. Najczęściej uwarunkowany jest czynnikami spontanicznymi, co w praktyce oznacza, że nie wiadomo, jak dochodzi do powstania agregatów toksycznych białek.

– Nas jednak nie interesowało, czy są one wynikiem mutacji, czy innego procesu. Po prostu celowaliśmy w agregaty genisteiną, która aktywowała szlaki prowadzące do usunięcia zbędnych białek – wyjaśnia badaczka.

Testy przeprowadzono na modelach zwierzęcych. W przypadku Huntingtona – na genetycznym, w którym odkładanym białkiem jest huntigtyna. W Alzheimerze sztucznie indukowano chorobę za pomocą substancji przyczyniających się do powstawania blaszek amyloidów i hyperfosforylowanego białka Tau. Użycie tego modelu, w przeciwieństwie do genetycznego, pozwala na zaobserwowanie obu czynników chorobotwórczych. Sprawdzano, czy genisteina podana zarówno przed, jak i po wystąpieniu objawów, będzie dawała takie same efekty, a jeżeli tak, to w jakim czasie. Efekty okazały się spektakularne. Dzięki genisteinie spadła ilość toksycznych białek, a stan zwierząt poprawił się na tyle, że trudno je odróżnić pod względem zachowania od w pełni zdrowych.

– Liczyłam na poprawę, zwłaszcza w behawiorze, na to, że tych białek będzie mniej, a tym samym – że proces ich degradacji zachodzi. Natomiast, jak zobaczyłam chorą mysz, która nie powinna żyć od dwóch miesięcy, a pełna wigoru kręciła się na rolce, to przeszło moje najśmielsze wyobrażenia – wspomina moja rozmówczyni.

Stosowana przez nią genisteina nie jest nowym związkiem, w laboratoriach sztucznie się ją syntetyzuje od lat. Wykorzystywana jest np. jako inhibitor kinaz tyrozynowych w chorobach nowotworowych. Jednak odkrycie jej unikalnych właściwości może się okazać prawdziwym przełomem w medycynie. Obecne terapie obarczone są niepożądanymi skutkami – w Huntingtonie podaje się np. związki zwiotczające mięśnie, żeby wyeliminować niekontrolowane ruchy, ale powoduje to też problemy z ruchami w pełni dotąd kontrolowanymi – a do tego są bardzo inwazyjne: substancję podaje się bezpośrednio do rdzenia kręgowego, do ośrodkowego układu nerwowego, u dzieci robi się odwierty w czaszkach. Tymczasem na UG pracują nad lekiem doustnym w formie tabletki, który mógłby wspomóc terapię, ale też działać profilaktycznie. Jego przewagą byłaby również cena – genisteina jest zdecydowanie tańsza niż aktualnie stosowane substancje. Co ciekawe, mogłaby być stosowana także w innych chorobach. Genisteina nie celuje bowiem w jedno konkretne toksyczne białko, tylko we wszystko, co się odkłada. W przypadku Parkinsona byłaby to synukleina, w stwardnieniu zanikowym bocznym dysmutaza, a w chorobach prionowych – priony. Hipotetycznie genisteina mogłaby i w tych chorobach pomóc.

– Nie licząc Alzheimera, który jest najczęstszą chorobą neurodegeneracyjną i wzbudza większe zainteresowanie, skupiamy się głównie na schorzeniach rzadkich. Oczywiście wiąże się to z tym, że liczba potencjalnych odbiorców będzie mała, ale osobiście staram się walczyć z takim podejściem i tłumaczyć, że to równie ważne – podkreśla pierwsza polska laureatka Future Science Future Star Award.

Gwiazda przyszłości

Nagrodę dla badaczy nauk przyrodniczych, których praca może w znaczącym stopniu wpłynąć na ludzkie zdrowie, otrzymują osoby wykazujące szybki i intensywny start w karierze naukowej, cechując się jednocześnie ogromną pasją do prowadzonych badań. Kiedy po raz pierwszy zapytano ją, czy traktuje pracę jak misję, w pierwszej chwili zaniemówiła, bo nigdy nie postrzegała tak przychodzenia do laboratorium. Zresztą, jak przyznaje, woli działać koncepcyjnie, przy komputerze, gdy zbiera literaturę, porównuje różne informacje, wymyśla nowy projekt, planuje doświadczenia. Powiedzieć, że jej głowa jest pełna pomysłów, to w zasadzie nic nie powiedzieć. Poruszając się na styku biologii molekularnej, genetyki i neurofizjologii, już myśli o dodaniu kolejnego aspektu – psychologicznego. Ciekawi ją np. to, czy rodzaj mutacji może wpłynąć na zachowanie. Nie dziwi zatem, że usłyszała pewnego razu o sobie, iż z pewnością nie będzie naukowcem, któremu kiedykolwiek zabraknie inspiracji do napisania jakiegoś badawczego przedsięwzięcia.

Od czasu pytania o misję zaczęła jednak patrzeć na to, co robi w szerszej perspektywie. I choć na początku tego nie zakładała, to dziś aplikacyjność bardzo ją motywuje. Zwłaszcza gdy odbiera telefony takie jak ten od kobiety, która dowiedziawszy się o wynikach jej badań, zaczęła podawać swojemu choremu mężowi suplementy z dużymi dawkami flawonoidów, w tym genisteiny. Z relacji wynikało, że mężczyzna, będący do tej pory w stanie wegetatywnym, po miesiącu wstał z łóżka, sam zaczął jeść i rozmawiać.

– Po tej rozmowie prof. Węgrzyn zapytał mnie, czy czuję satysfakcję jako naukowiec. Miałam łzy w oczach. Po raz pierwszy poczułam, że moje badania doprowadziły do czegoś wielkiego. Nie dla świata, ale dla tej jednej rodziny. I to już mi wystarczyło – wspomina.

Takie sytuacje wywołują w niej mieszane uczucia. Z jednej strony jest świadoma tego, że zrobiła już duży krok w kierunku leczenia tych chorób. Z drugiej – towarzyszą jej obawy. Jak podkreśla, niewątpliwy sukces został bowiem odniesiony na etapie badań na zwierzętach. Kluczowa dla dalszego postępu prac będzie jednak eksperymentalna próba na pacjentach. Zaplanowano ją w złożonym już wniosku o najbardziej prestiżowy dla naukowców grant European Research Council.