logo
FA 10/2022 nauka i sztuka

Robert Musioł

Magia, która działa

Magia, która działa 1

Rys. Sławomir Makal

Skoro nauka to magia, która działa, to nauka w służbie zdrowiu jest magią ze wszech miar pożyteczną.

Trudno o bardziej powszechne życzenia niż te dotyczące zdrowia. Oczywiście nijak z tym polemizować. Wszak można chcieć bogactwa, sławy, a nawet pokoju na świecie i z pewnością wielu byśmy znaleźli z takimi potrzebami. Trudno jednakże wszystkimi tymi dobrodziejstwami cieszyć się w chorobie. Z pewnością potrzeba zdrowia jest też jedną z pierwszych, jakie wyrażała ludzkość. Co więcej, badania prehistorii pokazują, że nasi przodkowie nie poprzestawali na artykułowaniu owej potrzeby, lecz aktywnie starali się owo zdrowie zachować czy przywrócić. Świadczą o tym na przykład niektóre zwyczaje pogrzebowe naszych przodków. W grobach neandertalskich myśliwych odnaleziono ślady roślin, które nie wyróżniają się ani wyglądem, ani smakiem czy zapachem, jednak w medycynie tradycyjnej bywały wykorzystywane w celach leczniczych. Owo dawne leczenie, podobnie jak sama potrzeba zdrowia, było zawieszone w sferze życzeniowej oraz bardzo głęboko zakorzenione w przesądach i magii. Inna rzecz, że przeglądając ofertę dzisiejszych uzdrowicieli, naturoterapeutów oraz sklepów z suplementami, utwierdzamy się w przekonaniu, że jeśli chodzi o magię, to nic się w tej sprawie nie zmieniło. Czy należy się temu dziwić, że w dobie aseptyki, neurochirurgii czy terapii genowych pozwalamy się zwodzić nieracjonalnym obietnicom i sprzedawcom lewoskrętnych witamin? Dziwić się z pewnością warto, jak wszystkiemu, co można zbadać i zrozumieć. Tutaj zdziwienie jest konieczne dla zauważenia problemu i podjęcia trudu badawczego. Wracając zaś do uzdrawiania, można przyznać, że nasz układ odpornościowy stał się trochę ofiarą własnego sukcesu. Sam proces naturalnego odzyskiwania zdrowia jest tak potężny, a jednocześnie tak niezrozumiały, że zakrawa na cud. Nie raz zresztą odzyskanie zdrowia przypisujemy nadprzyrodzonej interwencji, tak silne robią na nas wrażenie zdolności regeneracyjne naszego organizmu. Oczywiście splendor spływa też na ludzi potrafiących zdrowie przywrócić oraz, choć w nieco mniejszym stopniu, na leki użyte w tym zbożnym celu. Szczęśliwie tych mamy obecnie dosyć, aby nie musieć w każdej chorobie uciekać się do pomocy niebios. Dziś coraz częściej mówimy, że to medycyna działa cuda, już nie Bóg, duch czy szaman. Mamy na myśli oczywiście wiedzę naukową i praktykę, a nie system ochrony zdrowia. Zresztą w przypadku tego ostatniego moglibyśmy mówić, przynajmniej w Polsce, raczej o czarnej magii. Skoro i dziś nie umiemy odciąć się w pełni od magicznych korzeni medycyny, nie należy się dziwić, że twórca pierwszej naukowej i racjonalnej metody poszukiwania leków oraz pierwszego „chemicznego” leku, Paul Ehrlich, nazwał swój wynalazek Zauberkugel, czyli magiczny pocisk.

Historia badań tego niemieckiego chemika i mikrobiologa jest na tyle pouczająca, że warto ją poznać bliżej. Paul Ehrlich urodził się w 1854 r. w Strzelinie, w żydowskiej rodzinie gorzelników i sprzedawców procentowych trunków. Być może to właśnie rodzinne tradycje zaszczepiły w nim zainteresowanie chemią i mikrobiologią. W swojej pracy podejmował wiele trudnych i jak na owe czasy nowatorskich problemów jak metody barwienia komórek, badania odporności oraz opracowania surowicy przeciwbłoniczej. Przede wszystkim szczególnie istotne dla naszych dzisiejszych rozważań możliwości wykorzystania chemii w selektywnym niszczeniu drobnoustrojów. Było to ziszczeniem czternastowiecznej teorii jatrochemii, czyli wykorzystania wiedzy chemicznej do leczenia, zamiast magicznych (oczywiście) poszukiwań kamienia filozoficznego. U źródeł takiego podejścia można doszukać się odwrócenia słynnej tezy Friedricha Wöhlera, który jako pierwszy otrzymał organiczny związek z nieorganicznej materii, obalając tym samym przekonanie, że substancje organiczne mogą powstawać tylko w organizmach żywych. Ehrlich tymczasem poszukiwał związków syntetycznych, które choć wytworzone w laboratorium, będą oddziaływać na żywą materię ze specyficznością naturalnego serum. Warto tutaj przypomnieć, że w XIX w., pomimo znajomości podstaw sterylizacji oraz środków niszczących drobnoustroje, większość zakażeń była śmiertelnie niebezpieczna. Na odkrycie antybiotyków, które zrewolucjonizowały leczenie zakażeń, trzeba było czekać jeszcze blisko pół wieku. Tymczasem żaden z ówczesnych sposobów eliminacji bakterii, włącznie ze świeżo odkrytą pasteryzacją, nie nadawał się do leczenia. Innymi słowy wszystko, co niszczyło mikroorganizmy, zabijało też samego pacjenta. Przeciwciała powstające naturalnie w organizmie człowieka lub zwierzęcia mogą selektywnie działać na drobnoustroje, jednak ich wykorzystanie lecznicze jest również dziś często niemożliwe.

Sposób na kiłę

Ehrlich postawił więc sobie za cel znalezienie takiego leku, który magicznie ominie zdrowe komórki i tkanki, a skutecznie zniszczy wszystkie bakterie. W tym celu opracował metodę, którą do dziś posługują się naukowcy, poszukując nowych leków: badania przesiewowe. Przy okazji wynalazł też frustrację, bowiem metoda ta, choć skuteczna, jest bardzo praco– i czasochłonna. W skrócie polega ona na opracowaniu modelu choroby, którym może być hodowla bakterii na szalce, hodowla komórek zwierzęcych lub ludzkich, a także żywy organizm. Następnie należy przetestować na owym modelu możliwie dużą liczbę związków chemicznych otrzymanych w laboratorium. Im więcej prób zostanie przeprowadzonych, tym większa szansa na znalezienie obiecującego leku. Paul Ehrlich wspólnie z Sahachiro Hatą wykorzystał króliki zarażone przez krętki blade – spiralne, Gram-ujemne bakterie wywołujące kiłę. O jego zaangażowaniu świadczą najlepiej setki prób, które musiał wykonać. Aktywny związek oznaczony został jako preparat 606, czyli szósta próba w szóstej serii. Choć ten zawierający arsen lek był jeszcze daleki od idealnych założeń i wykazywał toksyczność, został wprowadzony do leczenia pod wiele obiecującą nazwą Salvarsan (z łac. zbawiciel) i stał się jednym z najczęściej stosowanych leków na świecie. Przyniósł wielu ludziom wyleczenie, a Ehrlichowi Nagrodę Nobla w roku 1908. Dziś szczęśliwie kiłę można stosunkowo łatwo wyleczyć antybiotykami.

Jednak zainteresowania Paula Ehrlicha nie ograniczały się do bakterii. Sporo uwagi poświęcał badaniu odporności, sposobom leczenia nowotworów oraz metodom barwienia w biologii. Nie tylko jego urzekła magia nowych syntetycznych barwników, jakie pojawiły się w połowie XIX w. Łatwo dostępne w dużych ilościach (czytaj: tanie) sztuczne barwniki zrewolucjonizowały przemysł tekstylny i wywróciły do góry nogami naszą kulturę, a przynajmniej mocno potrząsnęły światem, wprowadzając purpurę czy szkarłat pod strzechy. Rozwój technologii otrzymywania barwnych związków chemicznych był jednym z elementów rewolucji przemysłowej. O tym, jak duże miał znaczenie, najlepiej świadczy fakt, że wiele firm produkujących barwniki utrzymywało laboratoria badawcze, w których pozwalano naukowcom traktować barwnikami bakterie czy żywe komórki. Trzeba też przyznać, że do takiej gry w kolory garnęły się prawdziwe naukowe sławy; obok Ehrlicha wymienić należy W.H. Perkina, G. Domagka czy R. Kocha.

Z tamtych czasów płyną dla nas dwie ważne wskazówki: warto robić to, co sprawia nam dziecinną przyjemność, oraz: można stworzyć taką cząsteczkę, która będzie selektywnie wnikać do jednych komórek czy ich fragmentów, omijając jednocześnie inne. Z takim zestawem zasad naukowcy mogli podjąć jedno z najtrudniejszych wyzwań, jakim jest poszukiwanie leku na raka.

Tu czytelnikowi należy się w pierwszej kolejności wyjaśnienie, na czym owe nadzwyczajne trudności polegają. Otóż w przypadku bakterii oraz pasożytów szybko się okazało, że tak jak niektóre barwniki mogą selektywnie barwić tylko niektóre mikroorganizmy, tak samo pewne związki chemiczne powinny wykazywać aktywność niszczącą wobec jednego tylko rodzaju komórek. Bakterie, pasożyty, a nawet grzyby mają budowę i biologię znacząco odmienną od komórek naszego ciała. Tymczasem nowotwory powstają z normalnych, zdrowych komórek w zwierzęcej czy ludzkiej tkance i zachowują wiele swoich pierwotnych cech. Potrafią nawet całkiem dobrze ukrywać się lub oślepiać układ odpornościowy, niczym w magicznej czapce niewidce. Metoda barwienia przeniesiona bezpośrednio na nowotwory zawodzi na całej linii, jako że barwią się one tak samo jak zdrowe komórki. Pozwala to wprawdzie doświadczonemu oku histopatologa wykryć i określić rodzaj chorobowej zmiany, nie daje jednak szans na leczenie, o ile nie uciekniemy się do wykorzystania bardzo specyficznych przeciwciał. Farmakologia środków przeciwnowotworowych potrzebowała jeszcze jednego odkrycia, aby w pełni rozkwitnąć.

Gazy bojowe i chemioterapia

Pewnym paradoksem jest to, że pierwsze leki przeciwnowotworowe powstały dzięki wiedzy pozyskanej niejako przypadkiem, w trakcie zabijania ludzi. Podczas drugiej wojny światowej lekarze obserwowali drastyczny spadek liczby białych krwinek u tych pacjentów, którzy zdołali przeżyć atak gazami bojowymi. W podobnym czasie potwierdzono te obserwacje na uniwersytecie w Yale, a nawet opracowano badania kliniczne z użyciem iperytów w leczeniu białaczek. Niestety powiązanie badań z przemysłem zbrojeniowym oraz specyficznie rozumianym interesem państwa wymusiło czasowe utajnienie wyników. Dopiero nowa, powojenna rzeczywistość pozwoliła na powtórzenie badań i rozpowszechnienie wiedzy o nieprzewidzianym, specyficznym działaniu niektórych gazów bojowych oraz ich pochodnych. Kolejny magiczny pocisk został odkryty. Tym bardziej magiczny, że dokładne poznanie sposobu jego działania stało się możliwe później, wraz z odkryciem struktury DNA. Dzięki temu możliwe było także opracowanie nowych, lepszych, a przede wszystkim mniej toksycznych leków. W dalszym ciągu jednak pierwsze terapie przeciwnowotworowe w niewielkim stopniu przypominały idealne leki. Działanie takich środków polega na zatruwaniu DNA, uniemożliwiając prawidłowe odczytanie informacji genetycznej, przez co uderzają one w komórki będące w fazie podziału. Przede wszystkim nowotworowe, bo te dzielą się nieomal nieprzerwanie. Rykoszetem dostają jednak również komórki układu odpornościowego, krwionośnego, włosów czy skóry, które również muszą dzielić się nieco częściej niż inne komórki organizmu. Dlatego pacjenci podczas chemioterapii są osłabieni, tracą włosy, a najmniejsza infekcja może się okazać niebezpieczna. Jednak leki oparte na wiedzy o chemii i biologii komórki, pomimo wad, wywołały ważną zmianę w naukowym podejściu do badań farmakologicznych. Zrozumienie mechanizmów działania leku jest podstawą przejścia od mniej czy bardziej chaotycznego poszukiwania do racjonalnego projektowania nowych leków. Dopiero poznanie zależności pomiędzy materiałem genetycznym oraz budową i funkcją poszczególnych fragmentów komórki pozwala niejako zbudować cząsteczkę leku niemalże atom po atomie. Zaprzęgnięcie do działania magii komputerów, sztucznej inteligencji, nie tylko przyspieszyło pracę, ale w ogóle uczyniło ją realną. Taka cząsteczka będzie idealnie dopasowana do konkretnego białka, zatem selektywna w stopniu najwyższym. Dlatego warto czasem wydać kilka miliardów dolarów na wyszukane przedsięwzięcia naukowe, np. Human Genome Project (w tym przypadku: trzy miliardy), nawet jeśli często przynoszą więcej pytań niż odpowiedzi.

Niespotykana wcześniej dokładność modeli struktur komórkowych i znajomość procesów w nich zachodzących pozwoliła osiągnąć wysoką skuteczność w projektowaniu aktywnych cząstek. Jeśli choroba jest związana z mutacją jednego genu, skutkującą zmianą budowy lub funkcji konkretnego białka, to racjonalne projektowanie pozwoli, przynajmniej w teorii, ziścić ideę magicznej cząsteczki. Lek opracowany na takich podstawach będzie blokował tylko „złe” białka w chorych lub uszkodzonych komórkach, pozostając obojętnym dla komórek zdrowych.

Pierwszym lekiem o wysokiej selektywności był imatynib, wprowadzony w 2001 roku. Wydarzenie to zrewolucjonizowało nasze podejście do projektowania leków oraz leczenia w ogóle. Lek celował w onkogenną mutację Bcr-Abl, tzw. Chromosom Filadelfia, wykryty pierwotnie w białaczkach, lecz później również w wielu innych rodzajach nowotworów. Warto przypomnieć, że artykuł dotyczący wprowadzenia na rynek imatynibu (w USA sprzedawanego pod nazwą Gleevec) oraz okładka tygodnika „Time” z 28 maja 2001 również przywołują określenie magiczny pocisk. Niestety szybko się okazało, że nowotwory mają swoją anty-magię, czyli lekooporność, której skuteczność przerosła nasze ówczesne wyobrażenia. W przypadku imatynibu wykryto ją już w pierwszych latach stosowania leku. Następne środki wprowadzone do leczenia czekała podobna przyszłość, co więcej, okazało się, że im bardziej selektywna cząsteczka, tym większe ryzyko lekooporności. Na osobliwą ironię zakrawa fakt, że obecnie w środowisku naukowców za najlepsze potwierdzenie mechanizmu działania selektywnego leku uważa się wykrycie lekooporności. Oczywiście w tej sytuacji nie trzeba było długo czekać na odwrócenie się poparcia opinii społecznej od nowoczesnych leków i pracujących nad nimi naukowców ani na zwrot w stronę teorii spiskowych. W całej tej historii jednak najsmutniejsze jest to, że lekooporność nie powinna nas szczególnie zaskakiwać. Skoro jedna najmniejsza zmiana w budowie białka może wywołać chorobę i staje się potem podstawą do stworzenia superselektywnego leku, to kolejna, równie drobna zmiana może spowodować, że lek straci swój punkt uchwytu, jak często nazywamy miejsce, w którym wiąże się on do białka. Drobne mutacje są nierozerwalnie związane ze wzrostem i rozwojem komórek oraz całych organizmów. To jest podstawa ewolucji, w którą – przynajmniej wśród osób racjonalnych – nikt chyba nie wątpi. Co gorsza, szczególną cechą nowotworów jest właśnie szybki rozwój i wyższe tempo namnażania, co zmienia ryzyko kolejnych mutacji w pewność.

Hulajnoga i misje Apollo

Szczęśliwie imatynib oraz kolejne leki oparte na tej samej zasadzie nie stały się z dnia na dzień bezużyteczne. Dalej są stosowane i przynoszą pozytywne efekty. Jednak szybko zostały zdetronizowane z pozycji świętego Graala farmakologii. Kierunek dalszych badań wyznaczyła obserwacja dużej szybkości, z jaką lekooporność pojawia się wobec leków najbardziej selektywnych. Doprowadziło to do powstania nowej strategii: leków wielocelowych. Jedna cząsteczka zdolna atakować w kilku miejscach jednocześnie będzie mniej wrażliwa na lekooporne mutacje, a jednocześnie wykazuje zazwyczaj większą efektywność. Taki idealny lek powinien w dalszym stopniu magicznie omijać zdrowe komórki i tkanki, aby w komórkach nowotworu atakować różne cele. Zatem możemy go określić mianem wybiórczo selektywnego. O ile jednak opracowanie nowego, bardzo selektywnego leku jest zadaniem nadzwyczaj trudnym, o tyle w przypadku leku selektywnego wybiórczo trudności zdają się przerastać ludzkie możliwości. Szczęśliwie gdzie naukowiec nie może, tam podpatruje naturę. Należy bowiem pamiętać, że pierwsze i wciąż popularne leki, np. aspiryna, to właśnie leki wybitnie wielocelowe. Wprawdzie leki pochodzące ze źródeł naturalnych nie są bez wad, do których doliczyć należy jeszcze problemy z dostępnością czy trudności w formulacji, czyli procesie tworzenia ostatecznej formy leku (tabletka, zastrzyk) z bezpostaciowego proszku substancji aktywnej, to jednak dopiero połączenie wszechstronności natury z pomysłowością nauki pozwala stworzyć lek o najlepszych właściwościach. Takim też, poprawionym w laboratorium, lekiem jest właśnie wspomniana aspiryna. W przypadku leków przeciwnowotworowych poprawianie natury stało się koniecznością wobec zbytniej toksyczności lub złych parametrów farmakokinetycznych, czyli słabej rozpuszczalności w wodzie, niskiej przenikalności do komórek. W przypadku paklitakselu, silnego leku o szerokim spektrum działania, dopiero zastosowanie metod półsyntetycznych umożliwiło w ogóle jego powszechne stosowanie. Pierwotnie bowiem ten skuteczny w terapii wielu rodzajów nowotworów lek otrzymywano z kory Cisu krótkolistnego (Taxus brevifolia Nutt.), rzadkiego gatunku występującego głównie w Ameryce Północnej. Niewielkie stężenie tej cennej substancji w korze powoduje, że trzeba zniszczyć nawet dziesięć kilkudziesięcioletnich drzew, aby uzyskać ilość niezbędną do leczenia jednego pacjenta. Nowoczesne metody syntezy z wykorzystaniem biotechnologii pozwalają dziś pozyskiwać paklitaksel w ilościach adekwatnych do potrzeb oraz przy znacząco mniejszych kosztach.

Tymczasem ostatnie dokonania naukowców znów czerpią garściami z wizji Paula Ehrlicha, łącząc magiczne pociski z nie mniej cudownym działaniem układu odpornościowego. Poznanie mechanizmów, jakimi wyspecjalizowane komórki układu odpornościowego niszczą zagrażające nam mikroby, wirusy, a także niewłaściwe komórki powstające w naszych tkankach, pozwoliło wykorzystać je do walki z nowotworami. W ten sposób możliwe jest również przełamanie jednej z kluczowych zdolności nowotworów do unikania komórek – strażników. Trzeba pobudzić układ odpornościowy, pokazać mu niewłaściwą komórkę i pozwolić załatwić sprawę po swojemu. Zaletą tego typu rozwiązania jest niska szkodliwość terapii wobec organizmu pacjenta, jej wysoka selektywność i skuteczność. Jej wady, w większości przeliczalne niestety na koszty, to konieczność opracowania leku do konkretnego rodzaju nowotworu oraz trudności w syntezie cząsteczek sygnałowych, jakie wykorzystują limfocyty. Przeciwciała – bo o nich tu mowa – to wysoce wyspecjalizowane białkowe struktury, potrafiące rozpoznać swój cel po wyglądzie (kształcie), dopasowując się doń jak smartfon umiejący rozpoznać odcisk palca właściciela. Przeciwciało, „uszyte” do rozpoznawania odcisków komórek nowotworowych, będzie zdolne wyszukać wszystkie takie komórki i oznaczyć je jako cele do zniszczenia. Największa bodaj trudność wynika ze skomplikowanej budowy tych białek. Cząsteczki przeciętnych leków syntetycznych liczą kilkanaście do kilkudziesięciu atomów. Tymczasem trastuzumab, przeciwciało stosowane w leczeniu HER-pozytywnego raka sutka, ma ich sporo ponad 20 tysięcy. Jeśli porównać cząsteczkę aspiryny do zwykłej, nieelektrycznej hulajnogi, to trastuzumab swoim skomplikowaniem przypomina wehikuły wykorzystywane przez misje programu Apollo.

Magia ma się dobrze

Już samo otrzymywanie przeciwciał monoklonalnych generuje problemy. Najczęściej używa się w tym celu linii komórkowych lub zwierząt laboratoryjnych, przez co końcowy produkt może, po wstrzyknięciu do organizmu pacjenta, sam generować niepożądaną odpowiedź układu odpornościowego, tak jak wszystkie inne obce cząsteczki białek. W celu przygotowania do terapii należy białko poddać „uczłowieczaniu”, wykorzystując techniki inżynierii genetycznej. Interesującą alternatywą dla dużych i trudnych w obróbce przeciwciał są znacznie mniejsze cytokiny – małe fragmenty białkowe, odpowiadające za regulację całego szeregu funkcji w ludzkim organizmie. Choć niektóre z cytokin zostały na tyle dobrze poznane, aby wykorzystanie ich w terapii stało się możliwe, to wiedza o tych układach jest w dalszym ciągu niewystarczająca, co zmusza naukowców do szukania po omacku. Nie będzie chyba zaskoczeniem, że jeden z większych projektów związanych z wykorzystaniem cytokin w terapii przeciwnowotworowej, koordynowany przez Politechnikę w Zurychu, nosi nazwę Zauberkugel. Podobnie jak zrzeszenie europejskich uczelni kształcących młodych naukowców w zakresie chemii leków pod mianem Paul Ehrlich Network. Magia wciąż ma się dobrze w nauce.

Czytającemu ten tekst może nasunąć się pytanie: czy to wszystko nie przypomina zbytnio wyścigu zbrojeń, w którym naukowcy żartobliwym odwołaniem do magii tuszują własną nieudolność? Wiedza gromadzona przez pokolenia pozwala nam z całą pewnością stwierdzić, że prawdziwego panaceum, zdolnego uleczyć ze wszystkich znanych chorób, otrzymać się nie da. Podobnie jak leku całkowicie pozbawionego skutków ubocznych. Spektakularne sukcesy medycyny nie powinny nam zasłaniać właściwego obrazu sytuacji, który nie jest – niestety – wyłącznie optymistyczny. Wybuch ostatniej pandemii pokazuje najlepiej, że nauka i medycyna pozostają niejako krok w tyle za naszymi problemami zdrowotnymi. Zatem użyty powyżej wojskowy termin jest adekwatny, nawet jeśli budzi najgorsze skojarzenia z czasów, które wprawdzie minęły, ale pozostawiły po sobie paskudne zwyczaje i zależności. Zresztą nawet pobieżne studiowanie historii wskazuje, że na tym polu od dawna niewiele się zmieniło i niszczenie zdrowia zawsze miało wyższy priorytet niż badania. Tymczasem w nauce nic nie dzieje się samo. Panta rhei to słowa, które nadzwyczaj dobrze oddają, jak rzeczy się mają w nauce, a w szczególności w medycynie. Nowe teorie, odkrywcze eksperymenty oraz nowoczesne terapie to przede wszystkim efekt swego rodzaju ewolucji, w której stare nie od razu staje się niepotrzebne, a nowe nie zawsze okazuje się lepsze. Takie postawienie sprawy paradoksalnie niesie ze sobą również pewien optymizm. Naukowcy nie powiedzieli wszak ostatniego słowa, a wiele nowotworów jest obecnie wyleczalnych, o ile zostaną wykryte na odpowiednio wczesnym etapie. Leki skuteczne w terapii trudnych odmian raka z pewnością pojawią się w przyszłości. Wszystko wymaga czasu, a właściwie pieniędzy. Kolejna ważna nauka wyniesiona z pandemii COVID-19 to ta, że nawet czas można zmienić, jeśli sięgnąć do kieszeni odpowiednio głęboko. Wszak żyjemy w czasach, w których na pieniądze przeliczyć można wszystko. Z wyjątkiem może pracy naukowców – oni pracują dla przyjemności. Zwłaszcza naukowcy w Polsce, ci robią to niejako z konieczności.

Prof. Robert Musioł, Instytut Chemii, Uniwersytet Śląski w Katowicach

Wróć